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妊娠滋养细胞疾病(GTD)是一种罕见的异常妊娠相关疾病。包括良性部分性葡萄胎和完全性葡萄胎，以及恶性侵袭性葡萄胎和转移性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)。葡萄胎排空后人绒毛膜促性腺激素可能持续升高(完全性葡萄胎为15% ~ 20%，部分性葡萄胎为0.1% ~ 5%)，也可能进展为绒毛膜癌。恶性GTD也被称为妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)。

葡萄胎在亚洲部分地区很常见，发病率高达2/1000妊娠。欧洲和北美的发病率通常低于1/1000。近年来，亚洲国家的葡萄胎发病率似乎在下降，这可能与经济和饮食的改善以及出生率的下降有关。绒毛膜癌的发病率很难估计，因为它很罕见，而且由于临床上缺乏组织病理学证据，很难区分葡萄胎中发生的绒毛膜癌和侵袭性葡萄胎。据报道，绒癌的发病率约占妊娠的1/40000~9/4 0000，且发病率一直在下降。PSTT和ETT比绒毛膜癌更罕见。

1.遗传学和病理学

1.葡萄胎：细胞遗传学有助于区分完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和水肿性自然流产。通常，完全性葡萄胎是二倍体，有46，XX条染色体，两个X来自父系；然而，部分性葡萄胎是三倍体，具有母系和父系起源。水肿性自然流产通常有46，XX或XY，来自父母双方。印迹基因p57Kip2的免疫组化染色有助于显示母体基因的存在，排除完全性葡萄胎，在极少数情况下，侵袭性葡萄胎和转移性葡萄胎可通过子宫切除或转移来诊断。

2、绒毛膜癌：绒毛膜癌是恶性肿瘤，无绒毛，合体滋养细胞和细胞滋养细胞异常，坏死出血。它可能侵犯子宫和周围器官，通常伴有远处转移，特别是转移到肺，或转移到肝、脾、肾、肠和脑。

3.胎盘滋养细胞肿瘤：PSTT起源于侵入胎盘肌层的母体单核中间滋养细胞。大小、外观不一，可能为褐色或淡黄色坏死病灶，平均长度约5厘米。肿瘤细胞核膜不规则，细胞核深染，胞质强嗜酸性或双重染色，无绒毛状结构。肿瘤细胞对人胎盘催乳素(HPL)有强烈和广泛的反应，但对HCG只有局部反应。通过放大胎盘部位反应可以与良性鉴别，Ki67指数低。

4.上皮样滋养细胞肿瘤：ETT是中间滋养细胞的绒毛膜损伤。它通常表现为一个独立的、出血的、实性和囊性病变。可在基底部、子宫下段、子宫颈甚至阔韧带发现病变。组织学上，中间滋养层细胞岛被广泛坏死所包围，与玻璃状基质结合。肿瘤显示对HPL、HCG、细胞角蛋白和抑制素-的局部免疫反应。它可以通过阳性p63免疫染色与PSTT相区别。ETT可与绒毛膜癌或PSTT共存。新出现的数据显示，不典型胎盘部位结节(APSN)可以共存和/或先于ETT和PSTT，这表明至少APSN不能被视为良性。

2、临床表现、检查和诊断

1.葡萄胎：葡萄胎最常见的表现是妊娠期异常阴道出血。随着超声的普及，葡萄胎通常在妊娠早期被诊断出来。因此，妊娠剧吐、子痫、甲亢、子痫前期、肺动脉滋养细胞栓塞、子宫大于胎龄等经典临床表现现在已经很少见了。在早期，超声可能不会显示完全性葡萄胎的典型雪花征。部分胎儿丢失，胎盘囊性外观和畸形的孕囊可能提示早期葡萄胎。一些葡萄胎妊娠只能通过自然流产后子宫的组织学检查来诊断。

2、妊娠滋养细胞肿瘤：葡萄胎后GTN通常通过HCG监测来诊断，且患者一般无症状。2000年，FIGO妇科肿瘤学委员会会议根据HCG水平、组织学和具体检查的变化，对葡萄胎后GTN的定义达成共识。

3.HCG监测：GTN监测时，总HCG测定可检测所有形式的HCG，如-HCG、核心HCG和羧基端HCG，应应用无缺口、-核心和优选的高糖基化。排除嗜异性抗体引起的假阳性，持续低HCG水平的患者应随访，因为有些病例可能发展为HCG水平升高的GTN。

4.来源于非葡萄胎的妊娠滋养细胞肿瘤：GTN仅约50%继发于葡萄胎，GTN也可继发于自然流产、异位妊娠或足月妊娠。转移部位如腹部、肺部或脑部可能有出血；有肺和脊髓或脑转移的神经症状。血清HCG监测非常重要。

3.处理

1.葡萄胎的治疗：葡萄胎刮除术应由有经验的妇科医生进行，尤其是如果子宫大于妊娠16周。理想情况下，应该在超声的引导下进行。缩宫素可以降低刮宫术后大出血的风险。如果没有持续出血，通常不需要第二次刮宫。除非有并发症，否则没有子宫切除术的指征。

葡萄胎刮宫后监测HCG非常重要。最近的数据显示，GTN很少发生在HCG自然恢复正常的患者身上，因此现在建议避孕只需6个月而不是1年。在HCG恢复正常后的监测期内，如果是意外，则不需要终止妊娠。目前的数据也表明口服避孕药是安全的。单个葡萄胎后复发的风险较低(0.6% ~ 2%)，但连续葡萄胎妊娠后复发的几率大大提高。复发性葡萄胎女性中存在NLRP7和KHDC3L基因突变。

2、正常妊娠并发葡萄胎：葡萄胎在正常妊娠中很少并存，一般通过超声诊断。尽管自然流产的风险很高，但仍有约40%的患者最终活着分娩，并且不会增加GTN的风险。如果没有并发症，基因正常，可以在超声波的严密监控下允许继续妊娠。

3.妊娠滋养细胞肿瘤：GTN的主要治疗方法是化疗，化疗方案取决于分期和分级。表3显示了2000年FIGO的临床分期和分级。表4显示了FIGO(世卫组织)预后评分系统，6分或更低为低风险，6分或更高为高风险。

4.低风险妊娠滋养细胞肿瘤：表5列出了低风险GTN患者的化疗方案，并采用甲氨蝶呤或放线菌素D(Act-D)单药治疗。2012年Cochrane系统综述显示，在包括513名患者的5项随机对照试验中，放线菌素D似乎优于甲氨蝶呤(MTX)(RR 0.64，95% CI 0.54 ~ 0.76)。甲氨蝶呤比放线菌素D更失败(RR 3.81，95% CI 1.64 ~ 8.86)。如果对第一个单药治疗的反应良好，治疗期间HCG平台仍高于正常水平，或毒性阻碍了足够的剂量或治疗频率，可改为另一个单药治疗。如果对单药治疗反应差，HCG水平明显升高，转移正在进行，或对单药治疗的替代有耐药性，应联合多药化疗。英国的研究表明，当HCG水平低于100U/L或300 U/L时，改用Act-D单药治疗会有很好的反应；否则需要使用多药联合化疗。HCG水平恢复正常后，巩固化疗2 ~ 3个周期会减少复发的机会。完全缓解率接近100%。

5.高危妊娠滋养细胞肿瘤：采用多药联合化疗方案治疗高危GTN。EMA-CO(依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺、长春新碱)最常用(见表6)，完全缓解率约为85%，5年总生存率为75% ~ 90%。患有肝和/或脑转移的患者预后不良。

6.极高危妊娠滋养细胞肿瘤及挽救治疗：评分12分的高危亚组，如肝、脑或广泛转移患者，一线多药联合化疗反应差。严重疾病患者的标准化疗可能会引起严重的骨髓抑制，导致出血、败血症甚至多器官功能衰竭。这可以通过使用低剂量和减少频率的方案来避免，如依托泊苷100mg/m2和顺铂20mg/m2，每周在

在患有肝或脑转移或具有非常高评分的患者中，EPEMA或其他更强化的化疗方案(表7)可能产生更好的反应和结果。这些也可用于复发或晚期患者。高危患者应巩固4个周期的化疗。脑转移患者使用EMA-CO方案时，将甲氨蝶呤剂量增加至1g/m2有助于药物穿过血脑屏障，使用CO时可鞘内注射12.5 mg甲氨蝶呤，部分中心给予全脑放疗(每天200 cGy，总计3000 cGy)或在化疗的同时使用立体定向放疗。

7、手术的作用：手术在GTN的治疗中也起着重要的作用。子宫动脉栓塞术常用于子宫出血无法控制时，也可考虑子宫切除术。肝脏、胃肠道、肾脏和脾脏等器官的出血可能需要剖腹手术止血。如果有颅内出血或颅内高压，也需要手术。当存在孤立的耐药肿瘤病灶时，切除孤立的颅骨或肺部结节或子宫可提高生存率。

8.放疗的作用：除了治疗脑转移瘤，放疗对GTN的治疗作用有限，是否比鞘内注射甲氨蝶呤更有效仍有争议。

9.PSTT和ETT的治疗：PSTT和ETT对化疗的敏感性低于绒毛膜癌。子宫切除术是主要的治疗方法。如果想保留生殖功能，病变局限者可以考虑保守治疗，如刮宫、宫腔镜、化疗等。保留生殖功能不适合弥漫性病变。EP-EMA是最常用的化疗方案。距前次妊娠超过48个月的复发是最重要的不良预后因素。

4.后续行动

GTN治疗后，应定期监测HCG至少12个月，避孕措施应可靠。虽然有些患者可能需要心理和性心理咨询，但GTN治愈后对未来生育、怀孕和后代没有影响。

5.摘要

虽然我国妊娠滋养细胞疾病的诊疗水平有了很大提高，但临床上仍然存在两大问题，一是过度诊断，二是治疗不规范。当异常妊娠治疗后HCG下降不理想时，应首先考虑罕见的妊娠滋养细胞疾病，而不是考虑不全流产、误吸不全、胎盘残留、异位妊娠等常见疾病，在没有明确诊断的情况下进行化疗。确诊后的治疗不规范，包括预防性化疗的适应症、化疗药物方案的选择、停药指征、耐药患者的治疗、手术的适应症和时机等。这些问题需要引起重视，尽快提高临床诊疗水平。

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